Naukowcy odkryli mechanizm, dzięki któremu enzymy naprawiają uszkodzone DNA. Może to pozwolić na opracowanie nowych rozwiązań terapeutycznych.
Materiał genetyczny jest stale narażony na działanie zarówno endogennych, jak i egzogennych czynników uszkadzających DNA. Zaliczamy do nich m.in. reaktywne formy tlenu i promieniowanie UV. Aby chronić DNA przed tymi czynnikami, organizmy żywe wykształciły mechanizmy naprawy uszkodzeń, aby zapewnić wierne dziedziczenie genów.
Świat niezwykłych polimeraz
Jeden z takich mechanizmów wykorzystuje polimerazy TLS, które są zdolne do replikowania uszkodzonego DNA. Ich obecność zapobiega śmierci komórki w wyniku naruszenia integralności genomu. Nadmierna aktywność polimeraz TLS może powodować, że zdrowe komórki przekształcają się w nowotworowe lub nowotworowe stają się lekooporne.
Jedna z polimeraz TLS może syntezować DNA w obrębie kilku uszkodzonych par zasadowych i jest organizowana przez antygen jądrowy komórek proliferujących (PCNA). Wcześniejsze badania wykazały, ze PCNA jest regulowany przez ubikwitynację (proces enzymatycznej modyfikacji potranslacyjnej białek).
Dodanie pojedynczej cząsteczki ubikwityny do reszty lizynowej 164 (K164) PCNA ułatwia rekrutację i zatrzymanie polimeraz TLS w miejscach uszkodzeń, ale strukturalne podstawy interakcji pomiędzy tymi polimerazami a ubikwitynowanym PCNA są słabo poznane.
Alfredo De Biasio, biolog z King Abdullah University of Science and Technology (KAUST)
Zespół de Biasio wykorzystuje cryo-EM do badania trójwymiarowej struktury i funkcji kluczowych kompleksów białkowych zaangażowanych w replikację i naprawę DNA. Teraz udało im się zaobserwować polimerazę DNA w rozdzielczości niemal atomowej. Naukowcom udało się odkryć,w jaki sposób ubikwitynacja PCNA moduluje aktywność polimeraz TLS.
Nasze dane dostarczają strukturalnych ram wyjaśniających, w jaki sposób PCNA rekrutuje polimerazę TLS z rodziny Y do miejsc uszkodzeń DNA. Ze względu na wysoki stopień zachowania domen pomiędzy polimerazami z rodziny Y, niektóre cechy strukturalne zaobserwowane w kompleksie PolK-DNA-PCNA mogą mieć zastosowanie do innych kompleksów polimeraz TLS. Rozumiejąc interakcje pomiędzy białkami tworzącymi te kompleksy i sposób ich regulacji, możemy zidentyfikować sposoby zmniejszenia lub zwiększenia ich funkcji dla zastosowań medycznych.
Muhammad Tehseen, biolog z KAUST zaangażowany w badania
Szczegóły odkrycia zostały opisane w Nature.
